Síntesis de heterociclos por el método de las desconexiones o del sintón (página 2)

Se postula que la glicerina se deshidrata y genera "in
situ" ACROLEINA (1,3-dielectrófilo) que se combina con la
anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de
Michael, catalizada por el ácido, que conduce a la
1,2-dihidroquinoleina.

El análisis retrosintético de una
quinoleina formada por la síntesis
de Skraup, muestra las
siguientes desconexiones:

Este procedimiento no
se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los
medios
ácidos.
Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden
darse lugar a quinoleinas sustituidas en la posición 5 y
en 7.

Síntesis. La
5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma
se combina con la acroleína. El cierre del anillo y
deshidratación se efectúan como en el anterior
ejemplo. La aromatización se consigue con el As2O3, para
generar la MOb 97

• Síntesis de
  DÃ-EBNER-MILLER[1]

El método requiere inicialmente la
formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es
resultado de la condensación aldólica, así
como un aldehído a, ÃY-insaturado, que se adiciona
a la anilina en 1,4, según la reacción de Michael,
catalizado por HCl y calor o ZnCl2.
Requiere también el uso de un agente oxidante para
contrarrestar el poder reductor
del hidrógeno formado en la
reacción.

Este método, suele dar rendimientos menores que
la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con
materiales de partida más baratos y de permitir la
sustitución en cualquiera de ambos anillos de la
quinoleina.

La retrosíntesis del método de
Döebner-Miller, para la preparación de quinoleinas,
puede postularse de la siguiente manera:

Las limitaciones y ventajas de este método de
síntesis, están sujetas a las que se presentan en
las mismas condensaciones del tipo aldólico, utilizadas
para generar el compuesto a,ÃY-insaturado
carbonílico.

El benzaldehído y acetaldehído son los
materiales de partida.

Síntesis. El benzaldehído
se condensa con el acetaldehído, para luego reaccionar con
la anilina, según la síntesis de
Döebner-Miller. El benzaldehído mejora el rendimiento
de la síntesis.

• Síntesis de
  FRIEDLÃ"NDER

La reacción de condensación del tipo
aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído
(alifático o aromático) en medio básico,
seguido de calentamiento y que produce una quinoleina, es
conocida como la síntesis de Friedländer de
las quinoleinas.

La dificultad enorme que representa la
preparación del orto-aminobenzaldehído, ha
permitido la generación de otras alternativas, como por
ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la
condensación del grupo
aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se
recurre a la utilización de una orto-nitrobenzofenona, que
prácticamente sigue un procedimiento similar.

Sin embargo, pese a las variantes, la formación
de la quinoleina, resulta de la condensación y
ciclación intramolecular del intermedio formado de un
compuesto 1,4-electrófilo-nucleófilo y un carbonilo
enolizable como
1,2-electrófilo-nucleófilo.

La orientación en la condensación y por
tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones
utilizadas. En medio básico a bajas temperaturas
(control
cinético) la reacción transcurre más
rápidamente por el enolato menos impedido
estéricamente. En medio ácido a altas
temperaturas (control termodinámico) la reacción
tiene lugar a través del enol más estable
(más sustituido).

Proponer un diseño de
síntesis, para cada una de las siguientes
moléculas:

Síntesis. El o-nitro
benzaldehído, se condensa con el propanal en medio
básico. La reducción del grupo nitro en medio
ácido, permite al mismo tiempo obtener
la MOb 102

.

Análisis. La MOb 106, se
desconecta según Friedländer y se obtienen
los mismos materiales de partida, que en el ejercicio
anterior.

3.2. Síntesis de
Isoquinoleinas.

Los métodos
sintéticos más conocidos para la preparación
de isoquinoleinas son: La síntesis de Pomeranz-Fritsch, la
síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de
Pictet-Gams y la síntesis de Pictet-Spengler.

• Síntesis de
  POMERANZ-FRITSCH.

Este método de síntesis de la
isoquinoleina, se produce en dos etapas:

• En primer lugar, se condensa el
  benzaldehído
  (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el
  dietilacetal del aminoacetaldehido
  (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una
  aldimina estable.

• Seguidamente, la aldimina cicla en un medio
  ácido fuerte, a una imina, con eliminación
  simultánea de etanol, para producir una
  isoquinoleina.

Esta segunda etapa, al ser una sustitución
electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en
dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de
electrones sobre el anillo bencénico.

Sin embargo. Debido a la hidrólisis de la imina
formada, en el medio ácido fuerte utilizado en la
reacción, reduce el rendimiento del proceso.

.

Sin embargo, se ha tenido mayor éxito
al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente
sustituidas como 1,4-dinucleófilos y el dietilacetal del
glioxal como 1,2-dielectrólfilos

Algo que debe quedar en claro, es que el método
de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no
permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4
del heteroátomo.

El análisis retrosintético de este
método, muestra los posibles intermediarios implicados en
la reacción y los materiales probables de
partida

Análisis. La
desconexión de la MOb 107, se plantea siguiendo a
Pomeranz-Fritsch. Así se arriba al tolueno como material
de partida, simple y asequible, para la
síntesis

Síntesis Se prepara el derivado
de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del
aminoaldehído, según la síntesis de
Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108.

• Síntesis de
  BISCHLER-NAPIERALSKI[3]

Este método sintético de las
isoquinoleinas, implica la reacción de una Fenetilamina
(1,5-dinucleófilo) con un cloruro o anhídrido de
ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya
ciclación con pérdida de agua conduce a
una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que
se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de
fenilo.

El paso de ciclación es una sustitución
electrofílica aromática y por tanto se verá
favorecida por sustituyentes electrodonadores en el anillo
aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas
m-sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas
sustituidas en el C-6, debido a la ciclación en la
posición para respecto del grupo activante.

Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia
se utilizan en esta síntesis, son:

• P2O5 (pentóxido de fósforo)

• POCl3 (oxicloruro de fósforo) y

• SOCl2 (cloruro de tionilo)

Síntesis. La
síntesis de la MOb 110, se efectúa según
Bischler-Napieralski

• Síntesis de PICTET –
  GAMS.

Es una variante de la síntesis de
Bischler-Napieralski, en este método se utilizan
Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obteniéndose un
heterociclo totalmente aromático, no siendo por lo tanto
necesaria la aplicación de oxidantes.

Síntesis. Se aplica la
síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario
utilizar un oxidante al final, para llegar a la formación
de la MOb 111.

• Síntesis de PICTET –
  SPENGLER

Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con
aldehídos con buenos rendimientos, dando aldiminas que
puede ciclar en medio ácido a
1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para
producir isoquinoleinas.

Esta ciclación precisa de sustituyentes
activantes colocados adecuadamente, para activar las posiciones
orto al grupo aminoetilo, razón por la cual el cierre del
anillo ocurre siempre en posición para al
activante.

Cuando el anillo aromático está activado
con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se
produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente
activador del OH-

El análisis retrosintético de una
isoquinoleina formada por el método de
Pictet-Spengler[4]muestra las desconexiones y
materiales de partida siguientes:

Análisis. La MOb 112, se
desconecta, según lo propuestos por Pictet-Spengler.
Así, resulta que los materiales de partida, son un
derivado del benzaldehído y un
formaldehído.

• Síntesis de BENZODIAZINAS

Las estructuras de
las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides,
principalmente como un sistema de anillo
quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina,
como las cinnolinas, quinoxalinas y fatalizinas, son
también parte importante de muchos fármacos de un
espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy
importantes dentro la síntesis orgánica y
particularmente la farmacoquímica. Así, se los
puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos,
antibacterianos, analgésicos, antibióticos,
etc.

• Síntesis de las Cinnolinas

De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se
tiene las siguientes opciones para su síntesis:

Análisis La MOb 114,
se empieza a desconectar, tomando en cuenta la síntesis de
Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a
reacciones muy comunes. De este modo, se arriba al
orto-nitrotolueno, como material de partida

• Síntesis de las
  Quinazolinas.

Dentro de las síntesis clásicas para las
quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes:

• ii. Otras variantes:

Síntesis Puede partirse del
benceno o la 3-metoxiacetofenona, fácilmente obtenible a
partir del benceno y seguir con la nitración de la misma,
para introducir el grupo amino, que transformado en amida y
amoniaco permiten llegar a la MOb 115.

• Síntesis de Ftalizinas.

La Ftalizinas, pueden prepararse en función
del siguiente análisis retrosintético:

Las limitaciones de esta síntesis, están
en relación a aquellas que se presentan en la
preparación del compuesto 1,2-dicarbonílico
aromático.

• Síntesis de Quinoxalinas

Las quinaxolinas, posiblemente sean los isómeros
de la benzodiazina más fáciles de preparar.
Así, la síntesis de las Quinaxolinas podría
encararse según el criterio que se siga en la
desconexión inicial de la molécula a ser
sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos
anillos.

Síntesis. El compuesto
dicetónico y el diamino aromático, no presentan
dificultad en su preparación, como materiales de partida
de la MOb 117

• Síntesis de INDOLES

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en
muchos compuestos naturales de gran interés
químico y bioquímico. Así, el
triptófano es un aminoácido esencial, el
índigo un colorante y el ácido
indolil-3-acético, una hormona de crecimiento
vegetal. Por otro lado, el interés en estas
moléculas surge de su uso farmacológico, son un
ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan
también antimigrañas.

Los métodos de síntesis clásicos de
indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y
Leimgruber-Batcho

• Síntesis de FISCHER

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o
aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de
boro, ácido polifosfórico, o algún otro
catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una
transposición, catalizada por ácidos, de una
fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos
electrodonadores favorecen la ciclación y los
electroatractores la dificultan.

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al
nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener
lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles
isómeros:

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos
isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma
proporción.

En cambio si G es
un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el
isómero sustituido en 6-

Análisis. La desconexión
fundamental en los indoles que se supone, se forman por la
síntesis de Fischer, corresponde a una
retro-transposición, que se muestra en la
desconexión de la MOb 119. La desconexión que le
sucede, genera un precursor derivado de la
fenilhidrazina.

Síntesis: A partir del
orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la
fenilhidrazina, necesaria en la síntesis de indoles de
Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por
calentamiento de forma la MOb. 119

• Síntesis de BISCHLER

Consiste en una ciclación, catalizada por
ácidos, de una a-arilaminocetona, que se prepara a partir
de una anilina y un a-halocarbonilo.

Utilizando a-aminocetonas N-aciladas, la
ciclación es más controlable y permite obtener
indoles sustituidos en el anillo heterocíclico

• Síntesis de REISSERT

En este método es fundamental que los
hidrógenos del sustituyente en la posición orto al
grupo nitro sean suficientemente ácidos, y por lo tanto el
nucleófilo esté garantizado en su formación,
para combinarse con un compuesto carbonílico.

Análisis. La MOb 123, es un
derivado del indol, que puede plantearse su desconexión,
tomando en cuenta la síntesis de indoles de Reissert. De
este modo, se llega al p-xileno como material de
partida.

• Síntesis de
  LEIMGRUBER-BATCHO

Al igual que en el anterior método, se tiene que
garantizar la acidez del sustituyente en la posición orto
al grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta
el aminodiacetal.

Análisis. Se utiliza la
estrategia de desconexión que emerge de la síntesis
de Leimgruber-Batcho, para la MOb 125,

Análisis. El grupo
metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se
vinculen a la presencia de un grupo acetilénico, que se
llegará a combinar con el grupo amino. La MOb 126, puede
así, sintetizarse a partir del
1-bromo-2-nitrobenceno

.

• Síntesis de BENZOFURANOS

El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un
liquido incoloro, que es aislado del alquitrán de hulla y
es mucho más estable al atasque químico que el
furano.

Se hará mención y desarrollaran las
síntesis más clásicas para la
preparación de benzofuranos:

Síntesis. El intermediario
2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno.
El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en
sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para
descarboxilar y así formar la MOb 127

• Síntesis de BENZOTIOFENOS

El benzotiofeno, es la impureza azufrada más
importante del naftaleno técnico, por lo que el
benzotiofeno mismo tiene poco valor
comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante de
índigo tiene un gran valor.

Los métodos sintéticos del benzotiofeno,
son similares a los utilizados para el benzofurano, pero se
pueden mencionar los siguientes métodos.

• a. A partir de benzotioderivados
  adecuados:

• b. Por intermedio de una reacción de
  Diels-Alder

• c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo
  ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o aldehído
  en un anillo bencénico por un nucleófilo
  azufrado adecuado y subsiguiente
  ciclización.

Problemas

Proponer un diseño de síntesis, a partir
de materiales simples y asequibles para las siguientes
moléculas:

Referencias
bibliográficas

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  Heterocíclica". 1ra. Edición,
  México 1981. Publicaciones Cultural S.A.

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• 11. McMURRY J. "Química
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• 13. RAVELO S. J.L. Compuestos
  Heterocíclicos. Tema 9.

• 14. RIVERA M. W. Síntesis de
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• 15. _____________. Síntesis de
  Compuestos Heterocíclicos (el método del
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• 16. WARREN S. Diseño de
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http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf

http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/

http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm

Autor:

Wilbert Rivera
Muñoz

Potosí –o- Bolivia

(UATF 2009)

[1] . CASON J. Química
Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651

[2] Una buena desconexión es: Aquella
que permite obtener moléculas precursoras, cuya
síntesis es mucho más fácil que la
molécula desconectada La que conduce hacia un mecanismo
conocido o aceptable de la reacción involucrada en la
desconexión

[3] CASON J. Op. Cit. Pág. 665

[4] Amé Pictet (1857-1937) fue uno de
los seis miembros de la representación suiza y
actuó como secretario del Congreso de Química de
Ginebra. Como representante de la Helvética Chemica
Acta, una de las principales revistas internacionales de
química, siguió realizando una intensa labor en
las reformas de la nomenclatura
química que siguieron a la de Ginebra.